1908 hatten die Armenier des Osmanischen Reiches große Hoffnungen in die Jungtürkische Revolution gesetzt, die dem verhaßten Regime Abdul Hamids (1876-1909) ein Ende setzte. Während des Ersten Weltkrieges kam es aber, insbesondere während der kritischen Wochen im April 1915, als eine alliierte Invasion Konstantinopels unmittelbar drohte (Schlacht von Gallipoli), zu Übergriffen auf die armenische Bevölkerung, zunächst in der Hauptstadt, in Gestalt von Massenverhaftungen und Deportationen, und später dann in den von Armeniern besiedelten Gebieten Ostanatoliens. Lepsius setzte in dieser Zeit mit seinem von ihm gegründeten Hilfswerk die humanitären Aktivitäten fort und versuchte politisch Einfluß zu nehmen, besonders in Deutschland, das zu dieser Zeit der wichtigste militärische Verbündete des Osmanischen Reichs war und Tausende Soldaten und Offiziere in der Türkei stationiert hatte, aber auch bei direkten Gesprächen mit Offiziellen in der Türkei, etwa dem Oberbefehlshaber Enver Pascha. Die politischen Parteien in Deutschland ignorierten Lepsius Mahnungen weitgehend. Liberale Politiker wie Ernst Jäckh und Friedrich Naumann unterstützten lautstark die deutsch-türkische Waffenbrüderschaft, die SPD, die die Burgfriedenspolitik nicht gefährden wollte, hüllte sich in Schweigen. Lediglich der katholische Zentrumsabgeordnete Matthias Erzberger unterstützte Lepsius und reiste selber auf eigene Faust in die Türkei, um mit den jungtürkischen Machthabern zu verhandeln. Lepsius mußte schließlich wegen drohender strafrechtlicher Verfolgung im Zusammenhang mit der deutschen Militärzensur seine Aktivitäten im benachbarten Ausland fortsetzen. Eines der wichtigsten Werke von Lepsius ist seine 1919 veröffentlichte Publikation »Deutschland und Armenien 1914-1918: Sammlung diplomatischer Aktenstücke«, auch bekannt als Lepsiusdokumente, die später zum wichtigsten Schriftstück zum Völkermord an den Armeniern wurden. Sein Engagement fand unter anderem eine Würdigung in Franz Werfels Roman »Die vierzig Tage des Musa Dagh«.